Неугодная молекула: как латвийский изобретатель заработал на милдронате и нечаянно загубил карьеру Шараповой

Катрина Ильинска

Forbes Staff

• Foto: Elīna Kursīte, speciāli Forbes

Март 2016 года стал роковым для самой высокооплачиваемой спортсменки мира. Мария Шарапова получила дисквалификацию на турнире Australian Open, поскольку Милдронат, который теннисистка принимала на протяжении десяти лет, был включён в список запрещенных веществ. Это стоило Шараповой спортивной карьеры, которую она была вынуждена завершить по окончанию срока дисквалификации. Позднее мельдоний был также обнаружен в допинг-тестах примерно у 170 атлетов из восточной Европы.   

«Мне в то время стало ясно – большая часть спортсменов не знала, что милдронат и мельдоний - это одно и то же», - говорит о своей первой реакции на скандал Ивар Калвиньш. Многим, вероятно, неизвестно, что данное вещество первоначально создавалось для надежной утилизации ракетного горючего, у которого истек срок годности.

У профессор Ивара Калвиньша (73) не было планов становиться химиком. Детство будущего академика проходило вне науки. Юный Ивар увлекался игрой на кларнете и саксофоне, всерьёз раздумывал над освоением музыкальной профессии. В конечном результате предпочтения вытесняли пристрастия : «Работать в то время, когда другие отдыхают, в долгосрочной перспективе показалось мне неприемлемым», - говорит профессор.    

Окончание среднего образования, которое Калвиньш получает раньше сверстников благодаря успехам в учебных дисциплинах, приходится на времена хрущевского десятилетия. Происходит повсеместная агитация на тему экономической программы создания материально-технической базы коммунизма путем электрификации, химизации и механизации страны, а также автоматизации производственных процессов. Решение о будущем буквально витает в воздухе – нужно учиться на инженера! Но стать инженером так и не удалось. В 1964 году в Рижском политехническом институте (ныне Рижский Технический университет) документы у Калвиньша не приняли, поскольку он оказался слишком молодым. 

Однако по воле судьбы именно тогда был восстановлен Химический факультет в Латвийском государственном университете им. П.Стучки (ныне – Латвийский Университет), где принципиальных требований к возрасту абитуриента не выдвигалось. Конкурс был большой, приемной комиссии даже потребовалось ввести дополнительные экзамены для отбора самых лучших. Ошибка по математике чуть не стоила будущему профессору образования, тем не менее конкурсный отбор был пройден и Калвиньша приняли на факультет

Жизнь в общежитии внесла окончательные коррективы в будущее Ивара Калвиньша: молодым ученым настолько не нравился порядок, установленный в общежитии, что студенты время от времени стремились насолить комендантше. «В общежитие не могли пройти даже родители. Она была болтунья и сплетница и хотела, чтобы все разговоры происходили в ее комнатушке», - вспоминает ученый. Он признался, что вместе с другими изготавливал петарды, которыми среди ночи они бомбардировали окна охраны. Так, однажды один из «снарядов», перелетев через улицу, упал не совсем у «тех» окон. В доме проживали функционеры Коммунистической партии. «Меня исключили из комсомола за антигосударственную деятельность, поэтому получить после учебы работу в университете не было никакой возможности», - вспоминает профессор.      

Однако ему повезло: доцент Валдис Ошкая, научный руководитель Калвиньша, позвонил тогдашнему заместителю директора Института органического синтеза Маргеру Лидаке и попросил, чтобы он принял к себе в институт выпускника – хулигана Калвиньша. Таким образом, началась жизненная стезя Ивара Калвиньша в институте, которым он впоследствии руководил долгие годы.

Поначалу Калвиньшу пришлось заниматься закрытыми исследованиями по заданию военных, в том числе в сфере квантовой химии. Одна из задач заключалась в том, чтобы найти способ утилизации ракетного горючего, которое накапливалось тысячами тонн, а срок его годности составлял всего лишь два года. Это было чрезвычайно ядовитое и взрывоопасное вещество, которое требовалось переработать и сделать безвредным. «Изобрел, как получить из него совершенно нетоксичные вещества. После нескольких лет работы выяснили, что некоторые из них обладают лечебным эффектом. В конце концов одно из них стало милдронатом», - вспоминает Калвиньш, но до того, как это произошло, молодому специалисту нужно было стажироваться.

Исходя из лучших намерений, Калвиньш написал в Мюнхенский университет профессору Рольфу Хьюсгену, который впоследствии стал кандидатом Нобелевской премии. О том, что по политическим соображениям этого делать было нельзя Калвиньш осознал позднее, когда Хьюсген ответил Калвиньшу приглашением на стажировку к себе в Мюнхен. Поднялся шум, как теперь отказать после такого приглашения?! В результате переговоров выяснилось, что Калвиньш вовсе не может ехать. На тот момент, чтобы проходить длительную стажировку за границей, необходимо было иметь выездной опыт: для начала следовало посетить одну из стран социалистического лагеря, и только потом так называемую капиталистическую страну. «Тогда мне улыбнулось случайное счастье», - вспоминает Калвиньш. В Германию была организована поездка по обмену с возможностью за один раз побывать в атмосфере как демократического, так и социалистического строя.    

Калвиньшу предложили принять в ней участие, и он безусловно согласился. Возникла только одна проблема – поездка стоила 650 рублей, а зарплата молодого ученого в то время составляла 175 рублей. «Проспонсировала теща», - пояснил он. Наконец, формальности были улажены и Калвиньш смог отправиться в путь, но и это было не слишком просто. Лететь разрешалось исключительно через Москву, и когда группа, в которую входили Калвиньш и еще 20 молодых людей, прибыла в пункт назначения, то организаторы поездки сообщили, что переводчик не получил разрешения на выезд. Кто-то должен был взять на себя его обязанности и ответственность за всю группу. Калвиньш, которого немецкому языку обучила мать, пошел ва-банк и принял на себя роль сопровождающего группу. Именно так он окунулся в новый для себя мир. Несмотря на то, что в поездке отводилось время на посещение супермаркета, обменять же при этом можно было не больше 50 немецких марок. «А теперь представьте себе картину – женщины из страны дефицита попадают в огромный магазин, где всего в избытке!» - обрисовал ситуацию Калвиньш.   

В очередной раз, когда ему наскучило выполнять свои обязанности, он договорился, что будет ожидать делегацию внизу у выхода. Через некоторое время к нему спустился охранник магазина и сообщил, что одна из дам совершила кражу, ее арестовали и забрали в отделение. Объехав несколько полицейских участков, Калвиньш наконец обнаружил свою поднадзорную. По окончании выяснения обстоятельств суд вынес наказание в 600 марок. Денег, естественно, нет. Ситуация была разрешена благодаря посольству, куда Калвиньш был вынужден обратиться. Виновную депортировали в Москву, а наложенный на нее штраф никто так и не покрыл. К счастью, это происшествие не стало препятствием для его стажировки в Германии. Профессор Хьюсген направил своего сотрудника в мюнхенский аэропорт, тот встретил ученого из Латвии и сразу же повез на Октоберфест. Лишь после того, как было осушено два литровых графина с пивом, помощник Хьюсгена сообщил, что профессор ожидает стажёра для личного знакомства, которое состоится всего через 15 минут.

Встреча завершилась хитрым тестом на идентичность и квалификацию. Перед тем, как Калвиньш получит от профессора настоящее задание, ему необходимо выполнить три других. Однако всего через пару дней, опираясь на библиотечные знания, Калвиньш дал ответ: все вещества, которые ему поручили синтезировать, уже давно получены. Тест был пройден! И спустя десять месяцев стажировки вместо запланированных шести Калвиньш готовился к возвращению на родину. Рольф Хьюсген приглашал его остаться, предлагая как работу, так и жилье, но препятствием стала советская система. Самому Ивару Калвиньшу можно было остаться в Германии, а вот забрать к себе супругу и двух дочерей ему было запрещено. Вернувшись на родину, Калвиньш прекратил заниматься исследованиями, которые имели скорее теоретическое, а не практическое значение. В представлении Ивара Калвиньша наука обязана иметь смысл и приносить пользу обществу. Его убеждения привели к тому, что он продолжил работу, которую начал еще до поездки в Германию. В попытке создать лекарство Калвиньшу вместе с коллегами удалось установить, что одна из когда-то полученных молекул похожа на молекулу, циркулирующую в организме человека.             

Ивара Калвиньша удивило, что исследования природного аналога молекулы миновали мир ученых. Всему виной стала опубликованная в авторитетном журнале «Nature» статья, в которой утверждалось, что полученное вещество ядовито. Эти утверждения показались Ивару Калвиньшу сомнительными, поскольку в организме человека это же вещество встречается в больших количествах. Погрузившись в изучение последующих статей автора вышеописанной публикации, Ивар Калвиньш обнаружил отзыв, согласно которому эксперименты в действительности проводились, но с веществом, которое было ошибочно доставлено исследователю вместо необходимого. Тогда Калвиньш с коллегами решили продолжить работу над изучением фармакологического воздействия данного вещества. «Мне казалось интересным, что стресс для организма может быть одновременно как полезным, так и угнетающим», - вспоминает ученый. В качестве примера он предложил разобрать влияние многократных движений на мускулы и нервные клетки.  При игре на пианино устают руки и перестают слушаться пальцы, хотя со стороны кажется, будто человек не делает ничего особо трудного. В это же время, чтобы полное ведро воды перенести на 100 метров, кажется, что необходимо потратить намного больше энергии, но по ощущениям - это не так. Таким образом, продолжительный, хотя и небольшой, стресс приводит к исчерпанию отдельных веществ в организме.

И тогда пришло понимание, что одно из веществ – то самое, что было описано в публикации в «Nature». Молекулы, полученные Калвиньшем из ракетного горючего, были идентичны природным, недостаток которых в организме приводит к упадку сил. Оставалось только проверить, способны ли они заменить естественное, но нестабильное природное вещество, и, таким образом, предотвратить неблагоприятное влияние стресса на организм человека. Первое время полученное вещество испытывали на домашнем скоте. В советское время животные часто ощущали голод и болели, то есть находились в постоянном состоянии стресса. Однако те из них, кому в корм добавляли новое вещество, которое в настоящее время называют мельдонием или милдронатом, болели значительно меньше. Затем к работе Института органического синтеза присоединился ученый Борис Симхович, который в 1971 году закончил Рижский медицинский институт, а позднее переселился в Лос-Анджелес и в настоящее время по-прежнему преподает в Медицинской школе Кека Южнокалифорнийского университета.

Усилиями Симховича и его коллег было достигнуто понимание механизма действия милдроната на молекулярном уровне. Как оказалось, под воздействием милдроната в организме оптимизируется потребление кислорода в процессе производства энергии. Именно поэтому спортсмены употреблявшие милдронат могли брать максимальные нагрузки на тренировках, не опасаясь, что нехватка кислорода приведет к повреждению сердечной мышцы. В свою очередь у больных-сердечников при употреблении препарата существенно улучшалось качество жизни. Однако этот факт врачи обнаружили позднее. Вначале новое изобретение опробовали во время войны в Афганистане. Кабул, возле которого шли основные военные действия, располагается на высоте примерно 1700 метров над уровнем моря. Командиры Советской армии предоставляли отчеты, что в разреженном воздухе солдаты погибают или теряют способность к концентрации внимания и ориентации в связи с нехваткой кислорода. Военнослужащим поставляли первые партии милдроната, в то время его было разрешено использовать для повышения работоспособности. 

Параллельно с этим продолжались клинические испытания нового медикамента в области кардиологии. В Афганистане милдронат показал высокие результаты, а клинические испытания их только подтвердили. В то время у Калвиньша не было необходимости выбирать производителя. «У нашего института были два экспериментальных завода, которые позднее превратились в  «Grindeks». Поначалу все препараты производились там», - говорит ученый. Медикамент зарегистрировали под названием «Милдронат», оно также стало и товарным знаком. Полное название химического соединения – триметилгидразиния пропионата дигидрат. Название активного вещества – мельдоний – было зарегистрировано намного позднее. Главные рынки сбыта в СССР уже привыкли к Милдронату. Милдронат хорошо продается, но в основном в России, в странах СНГ, а также в Латвии. Ивар Калвиньш вспоминает, как в период с 1994 по 1996 годы спрос на Милдронат в России был столь великим, что ждать своей очереди людям приходилось до трёх месяцев.  

Отчет «Grindeks» за 1996 год свидетельствует, что заключенный в конце года договор с Институтом органического синтеза предусматривал приобретение патентных прав на милдронат и кватерин за 300 тысяч долларов, из них в конце года были уплачены 80 тысяч. Также была попытка выйти на западный рынок, но она оказалась безуспешной. «В то время мы были неосведомленными. Продали лицензию Франции и Японии», - вспоминает Калвиньш. Однако у французов имелся свой подобный препарат, и лицензия была приобретена вовсе не для того, чтобы распространять милдронат, а для того чтобы не пускать его на свой рынок, где он стал бы конкурировать с существующим у французов аналогом. С японскими партнерами также не повезло – правительство лишило предприятие прав на разработку лекарства для кардиологии. Тем не менее Япония всегда была важным рынком для «Grindeks». Например, в далеком 1996 году экспорт в эту страну приносил 22% от оборота предприятия.

По словам представителя «Grindeks», после того, как милдронат был объявлен допингом, предприятие не имеет права предоставлять информацию об объемах его продаж. Проанализированные Forbes годовые отчеты «Grindeks» свидетельствуют: не было такого года, в котором сбыт милдроната увеличился бы менее, чем на десять процентов. Еще в 2006 году он обеспечил почти 70% от всего оборота «Grindeks»; данный медикамент был продан на 42 миллиона евро, а через год, при сохранении своей доли – более чем на 50 миллионов. Прошло тринадцать лет. Даже по заниженным подсчетам в течение двадцати лет милдронат продали не меньше, чем на миллиард евро. «Grindeks» сделал многое: изменены формы лекарства, освоены новые рынки. Несколько лет назад в Китае стартовал проект, который предусматривает лицензирование милдроната на фармацевтическом поле страны. В данный момент можно лишь предполагать, чем всё это закончится, ведь, как известно, в КНР есть пристрастие замещать оригиналы копиями.

Несмотря на то, что «Grindeks» вложил довольно много в развитие препарата, не все в работе предприятия Калвиньшу нравится. «Например, противораковый препарат леакадин «зарезал» именно «Grindeks», не обеспечив его регистрацией, поскольку закупать за границей таблетки в мешках и затем фасовать их в блестящую фольгу легче и дешевле», - говорит он. «В случае оригинального лекарства нужно заплатить за патенты, провести клинические испытания, развивать рынки сбыта. Это дорого. Если фирма не видит возможностей хорошо заработать, она будет искать более легкие пути», - пояснил профессор.

Главным препятствием изобретений является нехватка денег. Ученый считает, что в долгосрочной перспективе имеет смысл заниматься только теми лекарствами, которые действительно способны что-то изменить и входят в повестку дня во всем мире. Актуальными на сегодняшний день являются противораковые медикаменты, а также  лекарства от сахарного диабета. Однако лекарства, предназначенные, например, для редких болезней, неинтересны крупным корпорациям из-за того, что они необходимы лишь в малых объемах. Сколько же денег нужно на одно лекарство? Максимальная сумма для разработки медикамента против онкологических заболеваний может достигать до миллиарда долларов. Расходы становятся столь огромными из-за клинических испытаний. Для того, чтобы понять, удастся ли вылечить рак, клинические испытания необходимо проводить по крайней мере в течение десяти лет - и не потому, что это предписано каким-либо законом, а оттого, что такие заболевания необходимо лечить долго и лекарства нужно проверять на различных группах в долгосрочной перспективе. «С вирусом или инфекцией все намного проще: выпил антибиотики и болезнь прошла или нет. В онкологии все иначе: чтобы увидеть результат, необходимо долго тестировать», - говорит Калвиньш, который в настоящее время пытается создать лекарства, не позволяющие развиваться метастазам.   

 «Теперь все знают: если рак в начальной стадии, его можно прооперировать, но что делать с метастазами, не знает никто», - поясняет он.  Именно дороговизна и тот факт, что государство не желает развивать науку и поддерживать этот процесс, заставляет Калвиньша работать над изобретениями по заказу фармацевтических фирм, которые затем патентуют их по всему миру. Например, патенты на белиностат (Beleodaq) принадлежат американской компании, это лекарство успешно выпускается, хотя в Латвии оно даже не зарегистрировано. Другой препарат – нерамексан, предназначенный для лечения болезни Альцгеймера, Ивар Калвиньш продал японцам.

Хотя профессор уже достиг пенсионного возраста, он по-прежнему продолжает работать, а в мире интерес к выдающемуся латвийскому ученому только возрастает. «Мы с господином Калвиньшем познакомились шесть лет назад. Его советы бесценны, а опыт, накопленный им в течение жизни, нам определенно пригодится», - говорит израильтянин Игорь Коман, советник миллиардера Романа Абрамовича в сфере инвестиций в медицинские технологии. Коман привлек Калвиньша к работе в качестве главы научной группы развития платформы искусственного интеллекта ARIADNA.